Тема: «Как математическое моделирование и искусственный интеллект меняют разработку лекарств: истории из практики глобальных и российских фармкомпаний»
Спикер: Кирилл Песков – кандидат биологических наук, Руководитель центра математического моделирования в разработке лекарств ПМГУ им. Сеченова, доцент НТУ «Сириус», директор ООО «Эм энд Эс Десижанс».
В рамках лекции мы рассмотрим следующие вопросы:
- Как разрабатываются инновационные лекарственные препараты и насколько высока производительность инновационных разработок в фарме.
- Как математические модели и методы искусственного интеллекта помогают разрабатывать новые лекарства.
- Как помочь российским разработчикам эффективнее доводить до пациентов перспективные проекты и решать вопросы лекарственного суверенитета
Таймкоды
00:00:00 Введение
- Приветствие спикера Кирилла Пескова.
- Представление темы лекции: инновационная фармацевтика и использование математики и искусственного интеллекта.
00:01:26 Процесс разработки лекарств
- Освежение знаний о процессе разработки лекарств.
- Использование математики на разных стадиях разработки.
- Изменения в процессе разработки за последние 5-10 лет.
00:02:25 Классический процесс разработки
- Переход от фундаментальных исследований к доклиническим и клиническим исследованиям.
- Регистрация препарата в регуляторных органах.
- Успешность фарм-разработчика зависит от эффективности процесса.
00:05:21 Продуктивность фарм-индустрии
- Снижение продуктивности фарм-индустрии.
- Проблемы с дизайном и научной гипотезой клинических исследований.
- Причины провалов клинических исследований.
00:07:51 Причины провалов
- Неправильная стратегия.
- Неправильная трансляция доклинических данных в клинические.
- Неправильно подобранная доза.
- Недостаточная доказательная база.
00:12:23 Решение проблем
- Необходимость более вдумчивого анализа данных.
- Применение продвинутой математики для анализа данных.
- Введение в фармакометрику и её методы.
00:14:03 Введение в фармакометрику
- Фармакометрика изучает научные вопросы на всех этапах разработки лекарств.
- Включает анализ мишеней, свойств компаунда и дозировки.
- Зародилась в 1970-х годах с использованием математических методов.
00:14:37 Форма кинетика и форма динамика
- Форма кинетика описывает, как организм влияет на лекарства.
- Форма динамика описывает эффекты лекарств на организм.
- Методы фармакометрики помогают в подборе дозировки и персонализации.
00:16:14 Количественная системная фармакология
- Построение моделей действия препаратов и патологий.
- Интеграция исторической и биологической информации.
- Моделирование систем, а не данных.
00:17:07 Физиологически обоснованное моделирование
- Используется для трансляционных вопросов.
- Помогает предсказать профиль форма кинетики.
- Полезно для доклинических и клинических исследований.
00:18:27 Методы метаанализа и системной биологии
- Полезны для дизайна исследований и принятия решений.
- Включают исследования регуляторных взаимодействий и метаболических путей.
- Составляют дисциплину фармакометрики.
00:19:27 Модул инфром драк дискавери велопмент
- Включает компьютерное конструирование лекарств и хем-информатику.
- Используется для дизайна малых молекул.
- Парадигма в разработке лекарств.
00:20:27 Практические примеры и ключевые вопросы
- Ключевой вопрос в разработке лекарств — доза.
- Доза определяет эффект препарата.
- Модели помогают интерпретировать данные и подбирать оптимальную дозу.
00:22:53 Оценка эффекта действия лекарства
- Пример с противодиабетическим препаратом.
- Оценка дозовых зависимостей и эффективности.
- Математические модели помогают интегрировать данные и учитывать индивидуальные особенности пациентов.
00:26:15 Доказательный подход и модул-бейс подход
- Классический подход: генерация данных и статистическая значимость.
- Модул-бейс подход: интеграция данных в модель.
- Постепенное уточнение дозовых зависимостей и параметров модели.
00:28:11 Заключение
- Важность точной оценки терапевтического окна.
- Использование апостериорных предсказаний модели.
- Возможность выбора терапевтической дозы на основе полной реконструкции кривой.
00:28:53 Важность персонализации дозировки
- Анализ данных клинических исследований позволяет сформировать более информативную инструкцию по применению.
- Персонализация дозировки может учитывать индивидуальные характеристики, такие как масса тела и привычки.
- Курение может влиять на метаболизм препаратов, что отражается на их эффективности.
00:30:16 Оценка усилий компании-спонсора
- Объем инструкции по применению и количество точных критериев указывают на усилия компании по разработке препарата.
- Пример с препаратами против гриппа: арбидол и тамифлю.
- Тамифлю зарегистрирован, но вокруг его эффективности много споров.
00:33:00 Пример с препаратом инглимон
- Регистрация препарата инглимон в США.
- Препарат ингибирует свингазиновые рецепторы, что важно для лечения рассеянного склероза.
- Исследования показали впечатляющие результаты, но FDA отказалось регистрировать препарат из-за сомнений в оптимальной дозе.
00:38:00 Проблемы с дозой и математическое моделирование
- В третьей фазе тестировались две дозы, что вызвало сомнения в оптимальной дозе.
- FDA предложило провести дополнительное исследование для определения оптимальной дозы.
- Компания использовала математическое моделирование для подтверждения оптимальной дозы, что позволило зарегистрировать препарат.
00:43:50 Моделирование в клинических исследованиях
- Моделирование помогает предсказать результаты исследований на людях.
- Это позволяет отсеивать неперспективные проекты на ранних стадиях.
- В реальных исследованиях часто сложно понять логику фундаментальных исследований.
00:46:02 Пример с иммуно-онкологическими исследованиями
- Прорыв в лечении онкологии связан с ингибиторами иммунных контрольных точек.
- Исследования длились более ста лет, и сейчас существует концепт иммуно-онкологического цикла.
- Опухоли могут обманывать иммунную систему, что усложняет лечение.
00:48:45 Математическое моделирование в иммуно-онкологии
- Моделирование помогает интерпретировать данные доклинических экспериментов.
- Важна последовательность введения терапий, что объясняет феномен синергизма.
- Моделирование позволяет расширить спектр тестируемых опций.
00:52:40 Применение моделей в фармакометрике
- Модели помогают прогнозировать эффект лекарств на людях.
- Это востребовано в разработке лекарств и позволяет принимать решения на основе доклинических данных.
- Моделирование используется в создании доказательной базы для регуляторных досье.
00:56:42 Переход к новой парадигме разработки лекарств
- Парадигма разработки лекарств меняется, фазы разработки становятся менее четкими.
- Внедрение новых регуляторных практик и методов анализа данных способствует этому.
- Важно понимать механизм действия препарата для создания точных инструкций по применению.
Таймкоды сделпны в Нейросети YandexGPT https://300.ya.ru/v_dAbdMIGL
В этом видео
Введение
0:00
все лекции и Подкасты курилки гутенберга смотрите в ВК
0:07
видео Давайте поприветствуем нашего сегодняшнего спикера Кирилл Песков кандидат биологических наук руководитель
0:13
центра математического моделирования в разработки лекарств пмгу имени Сеченова доцент нту
0:22
Сириус директор оо
0:31
Давайте да поприветствуем спасибо большое Роман Анастасия за приглашение
0:38
выступить И вообще Вот медтех и вашим партнёрам за такую замечательную
0:45
инициативу собственно то о чём я хотел рассказать сегодня касается
0:52
такой ну с одной стороны вроде бы всем интересно области инновационной
0:58
фармацевтики с другой Роны доста узкой То есть как строго
1:05
говоря инновацион проекты по инновационной фармацевтике можно в
1:11
чём-то делать лучше используя различные скажем так
1:17
хардкорные научные дисциплины математику искусственный интеллект и так далее ну
1:23
обо всём по порядку в принципе порово м образом чтобы сначала
1:32
вс-таки несколько освежить знани о том вот как происходит
1:38
процесс разработки инновационных лекарств в современном мире ну и собственно потихонечку начнём вот
1:45
разбираться Где же можно полезно использовать математику в этом самом процессе разберём два
1:54
примера оден полезных вещах на разных стадиях разработки раних и более поздних Ну и в
2:02
конце в виде такого заключения немного с вами порассуждаем о том как в принципе в последние Ну где-то 5-10 лет меняется
2:11
процесс оригинальной разработки лекарств Так что в принципе можно даже говорить о определённые изменения научной парадигмы
2:18
которая за вот фармацевтическими разработками
2:24
стоит что из се представляет В общем видет
Классический процесс разработки
2:29
наверно вы все прекрасно Знаете мне конечно не хотелось на этом очень много на этом
2:35
слайде проводить времени Ну наверное ключевой момент который хотелось сказать что в своём таком классическом
2:41
консервативном виде это всегда последовательный процесс перехода от
2:46
сначала различных фундаментальных исследований Ну это может быть например какие-то молекулярно биологические
2:54
исследования изучающие например льну
3:01
Като биологические аспекты фундаментальные которые за этой патологией стоят поиск и
3:07
валидация мишеней на которые мы можем уже теми или иными компаунда
3:13
препаратами воздействовать Ну а дальше собственно мы переходим уже к доклинических
3:22
исследованиям и [музыка]
3:30
раз клинических исследований то есть исследований на людях ещ раз в свом классическом виде этот процесс
3:37
последовательный То есть вы не можете забежать там вперёд и сделать скажем так какую-то
3:44
финальную фазу доказательный исследований не сделав предыдущие в других индустриях как
3:51
правило такие вещи можно делать в фарме Нет ну и собственно финалом
4:00
любого процесса разработки является регистрация препарата вашего будущего
4:07
лекарства лекарством оно станет только после регистрации в всевозможных регуляторных
4:12
органах в каждой стране есть свой регуляторный орган который за это отвечает у нас это
4:20
Минздрав в Америке F в [музыка]
4:28
Европе по-моему э в в Японии мди и так далее и тому подобное в каждой стране
4:34
есть свой регуляторный орган который вот отвечает за э по сути финальное решение
4:40
по выводу препарата на рынок Ну и собственно Фарм разработчик будь то фармкомпания или же э botch стап Вот
4:49
успешность его Как скажем так
4:54
э исследователя э зависит от того насколько
5:00
вот этот последовательный этап учёные этой компании могут
5:07
насколько эффективно они могут его проходить То бишь Что значит здесь под
5:12
эффективным отсева наименее перспективные проекты в пользу наиболее
5:20
перспективных тем не менее Вот если посмотреть на показатели продуктивности или
5:27
эффективности этого процесса которые Ну так или иначе опять же можно
5:34
измерить на самом деле существует огромное количество рассуждений на тему того вообще насколько
5:41
продуктивна фарминдустрия в плане создания новых лекарств Ну вот Мне вот
5:48
как-то очень импонирует данные которые Из года в год публикует глобальная контрактная
5:54
организация под наем исследования проведением и у них
6:02
естественно вся информация по поводу глобальных клинических исследований есть и можно свести её вот в такие вот скажем
6:09
так показатели эффективности средние по индустрии как они считают продуктивность
6:14
продуктивность здесь просто отношение успешности клинических исследований к их
6:22
Ну сложено условной сложности то есть здесь они учитывают определённые аспекты
6:28
дизайна исследования и длительность его ну и то
6:34
что мы видим на самом деле здесь достаточно такой печальный тренд э того что продуктивность Из года в год
6:43
в фарме падает то есть ещё
6:50
раз количество успешных именно исследований положительных на выходе оно у
6:56
нас таких исследований становится всё меньше и меньше Несмотря на то что в целом э инвестиции то в фарму идёт всё
7:04
больше и больше Из года в год О’кей если посмотреть на отдельные показатели этого скора что можно увидеть а то что на
7:11
самом деле вот знаменатель ээ наш здесь то есть вот какие-то такие
7:16
операционные характеристики этих клинических исследований они более-менее стабильны Из года в год То есть здесь
7:21
оптимизировать что-то э добиться какого-то улучшения достаточно сложно Ключевая проблема – это а именно
7:33
в успешности клинических исследований То есть как мы их дизайним какую научную
7:39
гипотезу Мы в них закладываем и вот с этим как раз основная проблема с продуктивностью с
7:46
производительностью научно-исследовательской деятельности в фарме и заключается Ну и какие вообще на самом
Причины провалов
7:53
деле можно выделить причины провалов отдельных клинических исследований и в целом проектов по инновационной
8:01
разработке лекарств Ну первая неправильная Стратегия была
8:06
выбрана э как это можно скажем так проиллюстрировать Ну
8:13
вот очень часто почему-то вот у наших стартапов я
8:19
такое видел э коллеги придумывают какой-нибудь замечательную молекулу А как бы в поиске
8:27
Best in CL препарата то есть лучшего в классе но при этом как-то забывают что если вот сейчас они придумали Ну вот
8:34
посмотрев Что вот происходит сейчас на фармрынка придумали они свой Best in CL препарат
8:40
его надо будет разрабатывать Ещё лет 10-15 вот и даже если они выведут его на
8:45
рынок найдут инвестиции там вот всю эту программу успешно проведут что в принципе не просто когда они выйдут с
8:52
этим препаратом который действительно по каким-то может быть небольшим фармакологическим свойствам отличается
8:57
э от там того что было на рынке когда они
9:03
начинали проект так вот когда они выйдут на Этот рынок к First CL препарату будут
9:09
уже дженерики то есть воспроизведён препараты значительно более дешёвые и
9:16
чтобы скажем так ваш препарат начали покупать Ну согласитесь должна быть
9:21
какая-то очень весомая причина платить больше за оригинальный
9:26
препарат Когда вы можете платить значительно меньше за уже вышедшие дженерики Ну вот такая тонкость вроде бы
9:32
очевидная ну вот для таких вот абсолютно житейских Тут даже не надо наукой заниматься чтобы как бы вот это вот
9:38
оценить Но вот Раз за разом Я такие проекты у нас почему-то встречал при том что там классный может быть Драг дизайн
9:44
сделан там не знаю роскошное структурное моделирование а на выходе получается
9:51
что даже успешно это разработав ну как бы получается что может быть в этом
9:57
смысла особого и нет – неправильная трансляция под трансляции в фарме фарм
10:03
разработки мы понимаем переход от до клиники вот исследований на животных к исследованиям на людях Ну
10:11
чаще всего это связано с неправильной интерпретацией вашей доклинических данных или с слишком большой Верой в них
10:19
понятно что всё-таки э там то что происходит в мыше зачастую
10:26
значительно сильно отличается от того что происходит у людей плюс в до клинике
10:32
мы как правило имеем дело с экспериментальными моделями отдельных заболеваний это опять же совсем не то что э наблюдается в клинике там ээ когда
10:41
ээ болезнь может развиваться годами неправильная доза Казалось бы ну
10:48
вот – э наверное одно из первых слов которое
10:55
приходит при слове лекарство Ну по крайней мере так должно быть это слово доза Вот Но тем не менее ещё 10 лет назад
11:02
была исследование которое показало что ну почти 50% провалов всех исследований
11:09
третьей фазы то есть самых больших доказательные и дорогих исследований связано с неправильно подобранной
11:17
[музыка] дозой Ну неправильное доказательство Я наверное здесь не очень удачно перевёл
11:23
имеется в виду неправильна или недостаточно собранная доказательная база то есть как
11:29
бы напоминаю вот финальный всё-таки этап вашей разработки – это то что надо все
11:35
ваши данные полученные в процессе этой разработки отнести в регулятор и
11:40
добиться утверждения то есть доказать им что ваш препарат действительно эффективен и Безопасен не всегда это
11:48
получается даже если Клиническая программа проведена в
11:54
полном объёме и у вас есть положительные результаты клинических исследований всё возможно ну в конце концов могут быть
12:01
просто ошибки дизайна напрямую Ну не знаю там выборка исследования рассчитана была неверно Ну
12:09
и как итог оно у вас положительно не сошлось не удалось статистически
12:14
доказать что ваше лекарство лучше контроля
12:21
илип нуст
12:29
суждений на тему о том как вот этот вот своеобразный кризис в фарми
12:37
индустрии побороть и Наверное раз это такая комплексная сложная задача у неё
12:43
есть много разных решений Но вот то решение которо которым занимаемся вот
12:49
такие специалисты как я оно идёт из
12:56
таго можно сказать факта что в принципе вот чтобы бороться
13:02
с этими проблемами из-за чего у нас проваливаются проекты и клинические исследования вам зачастую достаточно
13:08
просто лучше и более что ли вдумчиво анализировать ваши данные собственно
13:15
вот наука применения различной Ну скажем так более
13:21
продвинутой чем стандартная описательная статистика математики для анализа данных до
13:28
клинических клинических Вот она приблизительно из таких предпосылок и
13:36
складывалась что включает в себя дисциплина Ну можно её представить
13:43
называется она фармако собственно вот которая весь этот свод математических методов которые помогают
13:50
разбираться в сложных фармакологических эффектах что она из себя представляет
13:56
Давайте вот для наглядности нанес это на е на такую ось координат здесь у нас по
Введение в фармакометрику
14:04
оси X непосредственно фаза разработки вот самых ранних этапов и до уже жизненного цикла препарата то есть
14:10
определённых
14:30
свойства компаунда охарактеризовали и учли правильно ли подобрали дозу и так
14:36
далее собственно сама дисциплина фармат зародилась ещё
14:42
в семидесятых годах д века то есть уже почти даже уже более 50 лет назад с как
14:49
раз ряда математических [музыка]
14:55
методов э дах фармакологических данных фонетики и
15:04
фармакодинамики соответственно Ну сразу для Я думаю что
15:10
все в курсе но на всякий случай сразу напомню Что такое фармак Кинетика форма динамика фармакокинетика – это то как
15:17
организм влияет на наше лекарство которые мы принимаем то есть то как оно циркулирует как растекается пони
15:29
динамика это то как лекарство влияет на организм то есть уже непосредственно те или
15:34
иные эффекты которые мы можем в организме померить в ответ на действие
15:39
препарата собственно вот для анализа этих сложных для
15:46
интерпретации данных вот такие методы и стали применяться и достаточно быстро
15:52
стало понятно что это очень-очень полезно для в первую очередь подбора
15:57
дозировки ра и её персонализации Но в любом случае это вот
16:05
так можно наверное назвать что это моделирование данных то есть смысл применения этих методов просто из ваших
16:10
данных выудить побольше полезной информации а другая методика которая
Количественная системная фармакология
16:15
тоже используется достаточно широко Как с точки зрения научных вопросов так и фаз разработки называется количественно
16:23
системная фармакология и здесь у нас несколько противоположный подход концептуально построению модели здесь
16:30
Наша задача построить модель действия например механизма действия препарата или той или иной
16:39
патологии интегрировать в эту модель как можно больше разной информации которая у
16:44
нас есть историческое о каких-то аналогичных препаратах биологических процессов в
16:51
общем всё что релевантно для механизмов действия мы можем сюда интегрировать то есть если в первом случае у нас
16:57
моделирование данных то в этом случае у нас моделирование
17:03
[музыка] систем вот определённым симбиозом но уже
17:08
очень широко востребованным является так называемая физиологически
17:15
обоснованное моделирование фармакокинетики Ну вот собственно pbpk
17:22
подход например очень активно используется для
17:27
трансляционный вопросов рого говоря используя вот такие модели которые в
17:33
принципе уже Ну даже существуют в виде отдельных софтов Вы можете отталкиваясь от
17:40
физико-химических свойств вашего молекул препарата предсказать профиль
17:46
фармакокинетики как в различных видах животных так и у людей
17:51
то есть это действительно оче широко используемый метод потому
17:59
согласитесь очень полезно как бы заранее прежде чем вкладываться в доклинические
18:06
клинические исследования хотя бы понять А вот ваша там гениальная молекула она сможет вообще циркулировать в организме
18:13
человеческом или нет потому что ну если не сможет то сложно как бы
18:18
рассчитывать на то чтобы на то что она будет какие-то полезные эффек
18:26
[музыка] же активно используется особенно когда Ну например у Вас уже есть данные о том
Методы метаанализа и системной биологии
18:35
как ваш конкурентно себя ведут в тех или иных клинических исследованиях или Есть аналогичные препараты и достаточно
18:44
много используя методы Мета анализа полезный полезных инсайтов можно взять
18:50
для дизайна ваших собственных исследований Ну или прини ИТ с
18:59
быть конкурент по отношению к разработке ваших коллег из какой-то другой Компани
19:05
и так далее на ранних этапах методы системной биологии
19:11
всевозможные исследование регуляторных взаимодействий иногда даже метаболических путей тоже могут быть
19:16
очень полезные собственно вот это вот вот этот Арсенал методов и складывает
19:22
дисциплину которой занима наф
19:28
стоит наверное здесь добавить это термин Model Discovery development
19:37
Mid fre такая абревиатура у нас используется это Если добавить ещё
19:43
методы компьютерного конструирования лекарств то есть вот структурное моделирование хемо информатику которая
19:49
вам нужна чтобы именно Ну Особенно с точки зрения малых молекул
19:55
их дизайни вот собственно это вот у нас составляет такую
20:01
парадигму В разработке лекарств Ну сложно Наверно это как-то
20:07
Перевести на русский обычно мы просто говорим что это математическое моделирование в разработке лекарств и
20:16
вот но тем не менее термин англоязычный очень-очень активно
20:22
используется в современной
Практические примеры и ключевые вопросы
20:27
Фарма идём к более практическим примерам прежде чем
20:35
перейдём Подскажите мне как вы думаете какой вопрос В разработке лекарств он
20:42
является главным какой вот из этих вот научных задач которые нам надо решить прежде чем весь этот путь пройти
20:50
от каких-то биологических исследований путей и до вывода на
20:56
рынок а
21:02
Да я бы тут не разделял бы
21:07
так то есть компаунд ну нет не могу с вами
21:14
согласиться я могу дать подсказку вот на него уже дали ответ 500 лет назад вот
21:21
этот вот учёный муж знаете его
21:29
собственно он сказал то что в принципе для разработчика сильно не изменилось за 500 лет как бы Ключевой вопрос В
21:38
разработке лекарств – это всегда доза потому что ну собственно от дозы будет
21:43
зависеть непосредственно эффект вашего препарата если доза скажем
21:50
так если о доз у вас ничего не зависит это бы сразу показатель того что наверно вы вс-таки не лекарство разрабатываете
21:59
так вот собственно Как подобрать нам правильную дозу Как
22:05
подобрать оптимальную дозу для лекарства Ну в принципе в принципе
22:13
понятно что нам надо сделать ряд экспериментов клинических исследований изучить фармакокинетику
22:20
фармакодинамики зрения концептуально с точки зрения интерпретации этих данных модель может быть достаточно
22:29
удобным инструментом потому что ну вот зачастую в большинстве вариантов данные
22:34
которые с которыми вам придётся работать для определения дозы для определения эффекта действия лекарств это вот
22:41
всевозможные облака точек Ну вот например Здесь пример из
22:47
разработки противо диабетического препарата
22:53
и в прин мени
22:59
ресор глюкозы в почке мы е Инги Глюкоза
23:05
эффективнее выводится с мочой чем больше соответственно мы е вывели с мочой и
23:11
измерили этот показатель тем с точки зрения эффекта препарата лучше но как
23:16
это оценить количественно как сравнить между собой например действие препарата в разных
23:22
популяциях вот это вот становится таки вопро
23:28
потому что собственно вот то что вам нужно получить чтобы эффект действия препарата
23:34
оценить соответственно Как с точки зрения эффективности так и безопасности это всевозможные дозе зависимости А вот
23:42
из таких вот весьма гетерогенных данных которые у нас обычно гнется в
23:47
клинических исследованиях сделать это весьма весьма непросто Ну собственно Вот как раз
23:54
математические модели могут помочь с этим справиться
23:59
Что из себя представляет математическая модель для оценки эффекта действия лекарства Ну понятно На входе у неё
24:05
должен быть должна быть доза препарата и в принципе вся информация о дизайне исследования о том как препарат
24:12
вводили Ну и какой-то как вообще был дизайн этого
24:18
исследования сделал на выходе у нас должны быть все
24:24
интересующие нас как фармакодинамические маркёры так и различные симптомы заболевания
24:30
клинические конечные точки которые мы Собственно уже используем для доказательства эффекта действия ну и
24:35
плюс учитывая вот всю эту гетерогенность в наших данных с которой строго говоря не всем понятно что делать У нас должна
24:43
быть возможность математический аппарат чтобы интегрировать данную данные о индивидуальных особенностях наших
24:51
пациентов Ну потому что понятно что миллион факторов могут влиять на то как
24:57
у нас эффект лекарства проявляется у каждого
25:03
конкретного уже индивидуума в связи с этим строго говоря можно сказать что на самом деле
25:11
математически здесь не должно быть никаких чёрных ящиков всё должно быть чётко понятно и
25:18
логично и наша модель действие препарата это должна быть не более чем функция
25:24
соответственно дозы индивидуальных данных о пациентах Ну и каких-то данных
25:30
о причинах патологии прогрессии заболевания и уже особенностях механизма
25:35
действия то есть всё здесь достаточно э может быть
25:51
[музыка] механистической Триаду доза экспозиция То бишь фармакокинетика препарата Ну и
25:58
всевозможные ответы как с точки зрения эффективности так с точки зрения безопасности собственно тогда мы можем
26:05
описать вот эти дозе зависимости
26:10
которые я показывал на предыдущем слайде вот один из отцов основателей нашей
Доказательный подход и модул-бейс подход
26:17
дисциплины фармако лю шайнер как раз и сформулировал вот такой называ
26:30
в своей статье е в
26:35
1997 своего рода Ну не то чтобы противопоставлял Но вот как-то старался
26:40
дифференцировать вот классический подход назовём его так можно сказать статистически Когда вы Гете данные
26:48
экспериментальные будь то там до клиника и клиника дальше
26:57
применяете эффекта и дальше идти дальше И вот так вот собственно исследовать такими маленькими шажочки по когорт на
27:05
всё что релевантно для э характеризации механизма действия вашего препарата с
27:10
точки зрения эффективности безопасности Аа вот это вот собственно такой
27:16
доказательный подход confirming а Learning – это вот Model Base подход когда как раз Вы э всю
27:26
разрозненный вот в модель математическую эффекта действия препарата Шаг за шагом
27:32
интегрируйте теоретически такой в чём-то вот подход
27:38
если можно так сказать Ну и чего можно добиться тогда в процессе разработки это
27:45
то что постепенно по мере добавления новых данных клинических исследований вы будете вот эти ваши дозой зависимости
27:52
которые вас интересуют всё более точно описывать ну
27:57
вот как э скажем так э всё с большей
28:04
э выборкой вы всё больше более точно можете оценить там среднее или медиану
28:10
эффекта Здесь вы можете всё более точно определить параметры уже вот вашей
28:16
модели которая описывает ваши сигмон зависимости а то есть вот собственно Вот эту вот
28:24
вариабельность в этих облаках точек э расшифровать
28:29
почему это важно да Потому что когда у вас подойдет время характеризовать ваш
28:35
терапевтическое окно и выбирать терапевтическую дозу вы сможете отталкиваться не от там
28:43
двух-трёх точек средних по когорта а от полной реконструкции вашей кривой от вот
28:49
этих апостериорный предсказаний модели см мен это
Важность персонализации дозировки
29:00
помимо Ну вот просто более точного характеризации эффекта действия
29:06
препарата Вы можете уже на этапе анализа ваших данных
29:12
клинических сформировать значительно более информативную инструкцию по применению Ну например
29:18
связав через эффект на экспозицию на фармакокинетику
29:25
препарата персонализацию вашей дозы например с э какими-то э
29:31
характеристиками э ну индивидуальными персональными массой тела
29:36
ээ строго говоря э привычками ну
29:41
например всем известно что Курение может оказывать эффект на э э метаболизм
29:49
э препаратов ну и соответственно Это автоматом будет сказываться на
29:55
э и эффекте вашего лекарства в том числе Ну вообще строго говоря много может быть разных факторов которые влияют на эффект
30:02
вашего препарата вы всё это можете не генер лишних данных клинических взяв только ваши вот данные
30:11
первой второй третьей фазы то что чётко требуется для регистрации заложив Вот я
30:17
всегда когда студентам читаю лекции говорю что строго говоря Вы можете фармакологии
30:26
не зна специалистом по разработке лекарств
30:31
но вы всегда очень легко можете понять скажем так Какое усилие компания спонсор
30:38
вклады в разработку того или иного препарата просто посмотрев на объём инструкции по применению на количество
30:45
точно рассчитанных там критерий критериев указаний особенно в секции
30:50
фармак Кинетика фармак динамика и дозировка это вот как бы такая онная лакмусовая бумажка
30:58
про данных которых компания спонсор Гене Ну
31:04
вот такое может быть очень простая доказательство этого факта можно взять
31:10
например две инструкции по применению например препарата против
31:16
гриппа нашего так скажем всем известного адиоз арбидола и
31:23
шевко талавера надо сказать что да роски талар
31:31
это единственный препарат который в от гриппа зарегистрирован но при этом вокруг его регистрации огромное
31:37
количество споров как ходило значит когда его регистрировали так и сейчас продолжают эти споры ходить потому что
31:45
действительно очень практически невозможно придумать дизайн клинического исследования чтобы доказать эффект
31:50
противогриппозные
31:59
[музыка] это вот такая можно сказать очень сложная область для разработки
32:04
получается Ну даже вот не вдаваясь в дискуссию по поводу
32:09
там этих антигрипп позные тов Посмотрите просто объём проработки научной данных
32:16
там одной компании другой вот исходя просто из этого чисто из житейских
32:26
соображений чуть-чуть по исследовали скажем так и не пойми что получили Или всё-таки
32:32
действительно стоит принимать препарат который Ну
32:38
характеризовали ну всеми доступными на данный момент методами Вот такая
32:45
вот интересная история каждый может
32:51
проверить Ну давайте вс-таки чтобы не быть голословным разберём пару примеров
32:58
достаточно быстро как раз Раз уж мы заговорили о дозе о её
Пример с препаратом инглимон
33:06
основани подборе пример
33:11
который я хотел рассказать он касается регистрации уже в препаратов
33:17
имот Ну надо вообще сказать что такое вот из себя представляет регистрация а
33:22
именно регулярное досье которое компания собирает и прит в лино
33:29
Минздрав вот здесь вот такие исторические фотографии которые я взял
33:35
из лекции одного коллеги из fda это вот одна подача Ну понятное дело
33:42
сейчас это всё делается в электронном формате существуют электронные форматы подачи Но вот тем не менее Если всё это
33:48
распечатать то что генерис разработки лекарств это вот будет несколько комнат уставных стеллажами с всевозможными там
33:56
отчётами печатками и собственно Что должен сделать
34:02
регулятор когда компания к нему эту вот тонну данных принесёт А все их
34:09
проанализировать и принять взвешенное решение о скажем так соотношения пользы
34:14
и рисков от вывода этого препарата на рынок Ну и строго говоря вот те
34:21
регуляторные органы которые э скажем так самостоятельно подходят к
34:36
рецензировать достаточно сложны Исходя из этого
34:42
иногда Ну может быть это в чём-то объясняет те скажем
34:49
так иногда нетривиальные их ответы регуляторов Ну вот как собственно и было
34:55
в случае с нмо собственно Что такое финголимод финголимод – это препарат иммуномодулятор который ингибирует
35:02
сфингозин рецепторы сфингозин рецепторы отвечают за
35:08
инфильтрации лимфоцитов в ткани Ну а рассеянный склероз где этот финголимод
35:16
разрабатывался это очень тяжёлое аутоиммунное заболевание связанное как раз с атакой лимфоцитов пациента на
35:23
нервное окончание очень тяжёлая заболевания
35:29
и строго говоря вот ну История это происходила где-то лет 15 назад
35:36
регистрация Фин на тот момент не было
35:41
никаких лекарств которые действительно бы сильно замедляли прогрессию этого заболевания то есть стандартом лечения
35:47
была интерфероновая терапия которая очень тяжело переносится но при этом стро
35:54
говоря каких-то сильных
36:00
сильным эффектом не обладает Ну ничего другого нет поэтому пациенты вынуждены были это принимать фнмо более таргетное
36:07
лечение соответственно и результаты его клинических исследований на самом деле были весьма
36:14
весьма впечатляющие Ну строго говоря как можно оценить действие вот Лекарства в рассеяном склерозе клинические коне точ
36:22
в пристан их снимки посчитать количество поражений
36:30
нейронов лимфоцитами А
36:35
можете скажем так посчитать количество обострений У пациентов этого заболевания
36:42
в год То есть но как бы так подий идёт такими обострениями Ну и собственно вот
36:47
допустим количество этих обострений в год тоже может быть весьма чёткой Нико конечно то
36:58
для регистрации был на самом деле очень яркий результат с точки зрения эффективности потому что ну вот здесь
37:04
они провели Даже две два исследования третьей фазы несколько в разных
37:10
группах пациентов как раз относительно интерферона они тестировались в одной
37:16
группе в другой относительно пла и там и там результаты по эв
37:23
[музыка] с можно
37:29
видеть две дозы тестировались и обе ощутимо снижали и количество
37:35
поражений нейронов и количество обострений что ж вы думаете вот при
37:42
анализе этих данных F вынесла негативное решение то
37:49
есть отказалось выводить нано этом
37:55
[музыка] если вдуматься весьма справедливо Дело в
Проблемы с дозой и математическое моделирование
38:01
том что в третьей фазе здесь тестировалось Две разных дозы видите 05 мг и 125 мг вообще это в принципе
38:08
Необычно в третьей фазе надо тестировать Ну так вот по золотым стандартам одну финальную дозировку которая у вас пойдёт
38:14
в инструкцию по применению То есть если компания в третью фазу заводила две дозы значит у него уже были какие-то сомнения
38:20
по поводу действия препарата по поводу вот того как Какую дозу давать
38:28
Ну и вот то что вы видите здесь нет никаких отличий между 05 и
38:34
125 миллиграммы то есть вспоминаем нашу дозою зависимость вот э сигмон с и той и
38:40
другой дозой Мы оказались на плата эффекта то есть минимально эффективную
38:48
дозу компания не нашла соответственно fda задаёт резонный вопрос А может быть
38:55
у вас оптимальная доза ниже то есть вот какая доза будет оптимальная доза на плече нашей дозой
39:03
зависимости Вам наверное надо провести ещё одно исследование третьей фазы протестировать дозу Ну допустим 0,25 мг
39:09
И вот она наверное будет оптимальной Но вот эти данные если их скажем так вот анализировать в
39:16
лоб методами описательной статистики посчитать Там те или иные статистические
39:22
критерии но они говорят именно об этом согласитесь вот
39:28
опять же старается выводить Ну бы вот им очень важно оценить все возможные
39:36
риски вывода этого препарата на рынок а всё-таки достаточно серьёзный иммуномодулятор и понятно что у него
39:43
есть определённая токсичность причём напрямую связанная с его механизмом
39:48
действия так называемая токсичность
39:57
на подачу и строго говоря Ну это проект
40:03
глобальной компании понятно что они Ну наверное ээ оценивая рынок вот этого
40:10
потенциального блокбастера они найдут деньги чтобы это третью фазу дополнительно провести Ключевая проблема
40:16
не в в этом не в инвестициях Здесь даже а в том что проведение ещё одного
40:22
изследвания третьей фазы займёт Ну как минимум 2-т а то и 4 года
40:28
в рассеянном склерозе это достаточно такие сложные исследования как ни крути
40:35
и вот эти соответственно вот всё это время препарат не будет доступен для
40:40
абсолютного большинства пациентов Как вы видите предыдущему слайду опять же действующая терапия в назначении в
40:49
нозологии где по сути стандарта ния
40:56
вот плюс работы с fda при вот такой их определённой строгости это то что э у
41:04
компании у спонсоры есть возможность вступить в научный диалог и всё-таки свою точку зрения обосновать тем или
41:11
иным способом Ну в случае в э в случае с Финли модом было принято
41:19
решение сделать Вот как раз работу по математическому моделированию здесь мы видим общую схему этой самой модели э
41:26
строго говоря это вот тоже та же самая В общем виде схема что я показывал на слайде с люм шанем модель
41:34
описывает дозу количественную связь дозы с экспозицией и с всеми конечными
41:40
точками и PD маркерами которые мы можем померить для этого препарата мы можем
41:46
Всё это описать интегрировать в модель реконструировать полный Спектр нашей
41:51
дозой зависимости ну здесь концентраци Постав на графике и то что видно что самом де из результатов моделирования
41:58
можно понять что на самом деле компания с дозой не ошиблась то есть доза 0,5 мг
42:04
здесь является как раз оптималь но плюс моделирования в том что
42:11
вы можете использовать ваши модели Если вы в них уверены для экстраполяции то
42:16
есть чтобы просто напрямую провести виртуальное клиническое
42:21
исследование Ну соответственно не проводя его на практике это занимает значительно Меньше времени Ну и
42:27
собственно вот опять же Это было проделано и по результатам вот этого
42:34
собственно анализа дополнительного было показано что доза 0,25 миг приведёт к
42:39
двадцати процентному увеличению количества обострения что уже клинически
42:45
значимо и вот этой дополнительной вот этого дополнительного
42:50
доказательства FD хватило чтобы всё-таки препарат зарегистрировать то есть вот
42:57
первоначально это негативное решение Ну по сути
43:05
отменить вот так вот это работает не могу сказать что так должно работать в каждом проекте потому что ну понятно что
43:12
в данном случае это была своего рода такая пожарная активность спасти проект строго говоря
43:19
если бы математическое моделирование бы применялось так как оно должно применяться с первой фазы постепенно Я
43:25
думаю что компания уже изначально в своё досье регуляторной могла бы включить
43:30
полноценное э-э обоснование вот нужной дозировки и
43:37
вот скажем так этих дополнительных телодвижений бы возможно и не
43:42
потребовалось строго говоря Вот так это работает сейчас в большинстве проектов
43:47
по разработке лекарств А где ещё может быть очень полезно
43:53
моделирование Ну так это вот собственно при переходе от до клиники в клинику
44:01
э есть та много опять же разных рассуждении о сложности этого процесса
44:07
переходе от исследований на животных в исследованиях э в людях на исследования
44:12
в людях и Э понятно что здесь огромное количество
44:17
проектов точно так же проваливается и нам бы конечно хотелось бы заранее узнать что и как
44:24
э будет работать э в людях [музыка] и какие-то не перспективные проекты
44:31
сразу отсекать Ну вот зачастую
44:37
[музыка] когда к реальным исследованиям переходишь особенно на фазе Dr Discovery
44:45
столько у людей у Биологов креатива что
44:57
какую-то логику то как ведутся Вот именно фундаментальные поисковые исследования Вот но как бы понятно что
45:03
тем кто знаком с биологией очевидно что просто системы с
45:09
которыми Мы работаем они просто настолько Сложные что как правило у вас просто нет
45:15
физической возможности перебрать в ваших и
45:21
экспериментах все возможные опции которые важны вот для
45:27
характеризации того или иного механизма Ну и Собственно как раз вот математическое моделирование может здесь
45:34
Что называется заполнить вот какие-то пропущенные здесь элементы за счёт тех
45:41
или иных дополнительных исследований но опять же сделанных уже при помощи модели Ну Собственно как это работает Давайте
45:47
быстро проиллюстрируем
45:52
на подходе с Иммуно онкологическими
46:01
исследованиями Ну наверняка все слышали вот последний такой
Пример с иммуно-онкологическими исследованиями
46:07
действительно грандиозный прорыв в лечении онкологии связанный
46:13
с выводом на рынок ингибиторов иммунных контрольных
46:19
точек Несмотря на то что это произошло только сейчас а Нобелевскую премию дали в 18 году джеймсу алисо и тацуки Хон
46:28
Но вот биологически это исследовалось очень
46:33
долго мучительно более 100 лет в итоге Ну вот собственно К нашему времени мы получили
46:40
такой концепт под названием концепт Иммуно онкологического цикла Ну опять же вкратце кто не в курсе
46:48
как работает иммунотерапия опухоль у нас когда развивается клетки опухоли так или ина
46:55
умирают онные элементы могут быть улов нашей иммунной системой как опухолевые
47:01
антигены соответственно презен на иммунных клетках в вторичных лимфоидных
47:07
органах осуществить прайминг и активацию иммунных клеток дальше
47:14
собственно лимфоциты уже активированные могут вернуться назад в опухоль и
47:19
атаковать овые клетки Что на этой сме нет здесь Т добавить то существует раз
47:27
много-много разных механизмов как опухоль старается иммунную систему обмануть в
47:35
том или ином виде Ну и как итог Да ну и строго говоря типов
47:41
лечения рака уже и на рынке и в разработке существует огромное
47:50
количество радиотерапии хемо таргетные терапии Ну вот соответственно иммунные
47:56
терапии которые активно использовались последние 10-15 лет исследовались как раз нацелены
48:03
либо на таргетирование вот этих вот регуляторных молекул в иммунитете иммунных контрольных точек либо на
48:10
таргетирование тех или иных типов иммунных клеток Ну и как итог вот даже на этой схеме вроде бы максимально
48:17
упрощённой можно увидеть что существует огромная просто неимоверное количество
48:23
всевозможных вариантов как вы можете это всё вместе протестировать на самом деле и как иммунотерапия их
48:29
очень много разных вариантов и как комбинационная если мы начинаем разрабатывать комбинационные терапии
48:35
вариантов которые вам Надо протестировать чтобы что-то понять эффекте действия комбинаций это сразу
48:40
растёт в геометрической прогрессии Ну математическая модель
48:47
которую скажем так можно построить чтобы описать эти
48:54
процессы это тоже скажем так самостоятельно всегда дисциплины которая
49:00
Ну вот в случае описания взаимодействия рако рака с иммунитетом развивалась Достаточно
49:07
давно в параллель с экспериментальными исследованиями вот собственно к моменту
49:12
уже финальное разработки
49:18
вот в таком виде достаточно унм но тем не менее описывающим ключевые элементы
49:25
Иммуно онкологического типа это можно вполне успешно описать зачем Затем чтобы
49:30
интерпретировать данные наших доклинических экспериментов в первую очередь в Иммуно онкологии
49:37
ключевой экспериментальной моделью являются так называемые синген мыши мыши которым присаживается мышиные
49:45
же опухоли и вот собственно здесь исследовалась комбинация радиотерапии с
49:53
ингибиторами pd1 pd1 и э интересный факт который э
50:01
экспериментаторы обнаружили что э очень важен то вот тот режим ведения
50:07
то есть последовательность того как вы даёте одну терапию и вторую в комбинации это на самом деле достаточно такой
50:12
редкий ээ редкий феномен А ну и собственно мы
50:20
использовали математическую модель чтобы вот этот вот феномен с одной стороны механистический объяснить почему это
50:28
происходит с чем это связано а с другой стороны опять же используя нашу модель
50:37
уже для виртуальных в данном случае доклинических исследований очень сильно
50:44
расширить вот тот Спектр тестируемых опций который Ну опять же нам нужно
50:50
чтобы ну как в данном случае найти оптимальный режим ведения одного и
50:57
второго компонентов вот что интересно буквально последний слайд на
51:04
эту тему Что Ну вот у нас к сожалению не было
51:10
возможности Мы работали здесь только с до клиническими данными это была такая наша коллаборация с университетом
51:16
Манчестера даже не в рамках строго говоря фармкомпании проект с фармкомпаний Вот но и у нас
51:24
соответственно уже не было возможности Али перспективных исследований
51:31
комбинаци Но нам было просто очень интересно вот те результаты которые мы при помощи анализа до клинических данных
51:38
их интерпретации получили Имеют ли они какой-то уже клинический смысл то есть как бы Реально это вообще вот
51:45
транслирует Ну и мы провели метаанализ и действительно оказалось что вот Тофа
51:54
[музыка] с pd1 или даже введение сначала pd1 а
52:03
потом когда у вас есть экспозиция препарата обладает синерги свойствами то есть лучше по эффективности Ну вот в
52:12
рамках Мета анализа это тоже удалось показать и доказать То есть это
52:18
своего рода такая может быть непрямая вс-таки
52:23
иллюстрация того чтоб трансляционный он может быть очень-очень полезен даже в таких сложных
52:31
для трансляции областях как вот Иммуно онкологические вообще онкологические
52:37
исследования Ну вот опять же на
Применение моделей в фармакометрике
52:43
примере онкологических исследований что я могу что я хотел ещё здесь
52:49
проиллюстрировать то что вот уровень развития фармет как дисциплины
52:56
Ну вот всевозможные модели которые вы можете скажем так
53:02
вот на разных данных построить они в определённых терапевтических областях
53:08
позволяют делать Ну вот такие вот уже своего рода инструменты для принятия решений
53:15
когда отталкиваясь От доклинических данных Инвитро данных Вы можете
53:21
достаточно уверенно спрогнозировать эффект в людях вплоть до
53:27
даже весьма таких количественно точных виртуальных клинических
53:33
исследований понятно что это становится очень-очень полезно и востребовано
53:40
в В разработке лекарств потому что ну вот по сути это способ отталкиваясь от
53:47
одного уровня данных заглянуть как можно дальше причём сделать это ну вот в таком
53:53
вот количественно чётком точном прочитанном виде то есть
54:00
своего рода здесь вот этот Арсенал методов вот если их правильно между
54:06
собой линковать соединяя опять же
54:11
с современными клиническими данными с новыми там биомаркера которые тоже
54:17
естественно тоже возникают можно делать Вот таки вот
54:26
архитектором выступать если вот то с чего стартовала фармат в сево годах
54:32
анализ данных фармакокинетики фармакодинамики помощь с обоснованием и
54:37
персонализацией дозировок Это наверно такой вот больше Инженерный подход то вот здесь уже такой вот что-то такое на
54:44
уровне архитектуры получается иногда делать это наверное е
54:50
только первые у на такие примеры Вот таких вот платформенных решений мы их называем фармет
54:57
платформа для мат моделирования не везде такое пока
55:03
Возможно не во всех где-то просто вот гэпы Дыры в знания они просто слишком
55:08
большие Ну например в Science там в альцгеймере Вот Но вот в онкологии в
55:15
диабете в в дислипидемии вот у нас были проекты где вот такие системы принятия
55:23
решений можно достаточно на основе маде можно достаточно успешно применять Ну и это собственно Да
55:31
вот иллюстрация того насколько это становится востребовано
55:37
в различных различные методы по мат моделированию в уже в
55:45
компоновке финальных регуляторных досье то есть вот в создани доказательной базы Ну вот даже
55:54
сложные типы моделирования фармакологическое физиологически обоснованное моделирование форма
55:59
кинетики можно уже сказать что практически в каждом досье используется Ну по
56:05
крайней мере там в трёх из четырёх что уже очень-очень высоко Ну а вот
56:11
моделирование данных форма кинетики форма динамики моделирование экспозиции ответ Это
56:17
уже прямо-таки стандарт то есть без этого во многих
56:22
случаях Боше
56:28
научна более основано на регуляторной науке рецензирование заявок осуществляет
56:34
Ну вот тут даже вас рассматривать не будут без подобных отчётов по мат
56:41
моделированию вот ну и последний момент который я хотел бы здесь подчеркнуть что вот в
Переход к новой парадигме разработки лекарств
56:48
принципе вот та парадигма которая у на существовала вплоть до даже еже
56:57
вот этой последовательной разработки лекарств медленный консервативный сначала ответили на один вопрос доказали
57:04
не доказали посчитали переходим к следующему она потихонечку начинает
57:10
меняться когда вот эти вот фаза разработки у вас своего рода стираются с
57:16
одной стороны этому способствует внедрение оден новых регуляторных
57:22
Практик и процедур както регистрация с другой
57:29
стороны Ну вот в том числе развитие методов анализа и интерпретации
57:36
данных которые вы в проектах генерить то есть непосредственно то чем занимаемся Мы в
57:43
фармако как это будет развиваться дальше увидим Но вот сейчас такое достаточно
57:51
Интересное время когда вот мы можем наблюдать определённый переход
57:57
вот между одной парадигмой к следующей собственно на самом
58:05
деле у меня практически всё завершить я хотел как раз вот цитатой из работы люса
58:13
шайра о Ну вот которую я приводил дено седьмого
58:20
года где вот он как раз говорил что заметьте это было
58:26
Ну уже почти 30 лет назад Вот когда вот он это сформулировал что строго говоря
58:33
вот такой подход бережный к той информации которую вы генерить с выживанием любыми скажем так
58:40
математическими научными способами максимум полезной информации из этой из этих ваших данных Он позволяет
58:47
действительно значительно более информативные инструкции по применению составлять просто потому что вы больше и
58:53
чётче понимаете как действует ваш препарат как что слагает его механизм действия Ну и
58:59
это оче важно потому что всё-таки мы всегда долж помнить Хотя многи
59:06
разработчики об этом как мне каже забывают и предпочитают забыть что
59:12
всё-таки результатом разработки лекарства является Не факт его успешной регистрации в том или
59:18
ином регуляторном органе всё-таки результатом нашей разработки является инструкция по применению вот
59:26
насколько она э точная подробная персонализированная у нас э на выходе э Получилось Спасибо за
59:39
внимание все лекции и Подкасты курилки гутенберга смотрите в ВК видео